Nella New York del 1900, il brillante dottor John Thackery assume la guida del reparto di chirurgia del Knickerbocker Hospital, noto semplicemente come "The Knick", dopo l'improvviso suicidio del suo mentore, J.M. Christiansen. Thackery, medico di fama che opera con innovative tecniche di chirurgia, è tuttavia afflitto da dipendenza da cocaina. L'ospedale, gestito dalla figlia del principale finanziatore, Cornelia Robertson, tenta di porre rimedio all'indebitamento attirando pazienti benestanti, cercando di non sacrificare la qualità delle cure. Cornelia è artefice, nonostante le opposizioni di Thackery, dell'ingresso nell'equipe di chirurgia di Algernon Edwards, medico di colore formatosi in Europa.
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